Megamind intenta ganarse a los ciudadanos de Metro City, pero su popularidad se pone a prueba cuando un nuevo héroe experto en las redes sociales, Dude Monkey, llega a escena.
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Cuando Chum rocía accidentalmente una cucaracha con una sustancia de inteligencia experimental que la convierte en un súper genio, Megamind, Keiko y Chum deben deshacerse del spray y contener a las cucarachas antes de que se apoderen de…
Cuando la tecnología de cambio de cuerpo de Megamind hace que él y Roxanne intercambien cuerpos, deben descubrir cómo actuar como el otro antes de desatar demasiado caos y destrucción en la ciudad.
La renovada amistad de Roxanne con un viejo compañero de campamento pone celosa a Megamind, por lo que reprograma el proyecto de ciencia robótica de Keiko para que actúe como su nuevo mejor amigo.
Chum se clona a sí mismo para lograr todo y cuidar de una Megamente enferma; Cuando el clon hace copias adicionales de sí mismo, las cosas se salen de control.
Megamind se niega a enseñarle a Keiko cómo ser un héroe, por lo que se encarga de ir de incógnito en Doom Syndicate para demostrar su valía.
La confianza de Megamind se pone a prueba cuando Machiavillain finalmente se revela al héroe azul y lo somete a una serie de desafíos para salvar la ciudad de la destrucción.
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