La historia gira en torno al reverendo Jesse Custer, un predicador texano que, después de perder su fe, descubre que Dios ha dejado el cielo y abandonado sus funciones. Rápidamente, Jesse se convierte en la única persona capaz de rastrear a Dios. En su búsqueda por respuestas, Jesse es acompañado por Tulip O'Hare, una vampiresa y antigua novia, sin…
Jesse lucha por escapar de un pasado que se impone lentamente. Un misterioso ente viene a la tierra, dejando una ola de destrucción a su paso.
Jesse cumple su palabra de “salvar” a la gente de Annville.
Cassidy ayuda a Jesse a explorar su recién descubierto poder; basándose en nueva información, Tulip intenta convencer a Jesse de que busque venganza.
Jesse le hace a Quincannon una oferta que no puede rechazar, Cassidy trabaja para to defenderse de los ángeles y Tulip intenta llevar justicia a Annville.
Jesse se vuelve la nueva estrella de Annville luego de su truco con Quincannon, mientras que Tulip y Cassidy forman una conexión, el vaquero toma una decisión trágica.
Jesse finalmente se enfrenta cara a cara con Deblanc y Fiore, y aprende sobre la misteriosa entidad que ha ocupado su cuerpo.
Las tensiones crecen mientras el Sheriff Root interroga a Jesse sobre la desaparición de Eugene.
En una feroz batalla de armas Jesse se enfrenta contra Quincannon y los Meat Men para proteger su iglesia mientras Tulip intenta salvar a un amigo.
Jesse se da a la fuga mientras los que están a su alrededor deben tomar decisiones que les cambiarán la vida. El Cowboy regresa a Ratwater para culminar su venganza.
Es el día que toda la ciudad ha estado esperando, cuando Jesse intenta seguir adelante con su promesa de obtener respuestas del Cielo.
En la segunda temporada, después de que Jesse descubriera accidentalmente que Dios no está en el Cielo, los tres emprenden un viaje por carretera para encontrarlo, mientras son perseguidos por el Santo de los Asesinos, un imparable y mítico asesino del Infierno. La persecución del trío les lleva a Nueva Orleans, donde esquivan a gángsters locales, agentes…
En la tercera temporada, la búsqueda de Dios por parte de Jesse Custer le lleva de vuelta al lugar que ha estado evitando toda su vida: su hogar. Jesse, Tulip y Cassidy regresan a Angelville, la plantación de Luisiana donde Jesse se crió, y descubren que les esperan viejos rencores y obligaciones mortales. Con la ayuda de sus amigos -y de unos cuantos…
A medida que nuestra historia se acerca al final, el juego final de Dios para el universo comienza a encajar. Atrapados entre profecías celestiales, prisiones infernales y una guerra nuclear total, Jesse, Tulip y Cassidy se dirigen hacia el Altísimo. Si pueden llegar a Dios a tiempo, o si toda esta carnicería forma parte de Su plan divino, pronto se…
