L'ancienne équipe de méchants de Megamind, le Doom Syndicate, est de retour. Notre héros bleu nouvellement couronné doit maintenant conserver les apparences maléfiques jusqu'à ce qu'il puisse rassembler ses amis (Roxanne, Ol' Chum et Keiko) pour empêcher ses anciens coéquipiers maléfiques de lancer Metro City sur la Lune.
